多来源仿制药品建立可互换性注册要求
1.叙论2.术语表3.上市许可性文件4.不需要进行等效性研究的情况5.需要进行体内等效性研究的情况以及研究的类型5.1体内研究5.2体外研究6.人体生物等效性研究6.1总体考虑6.2研究设计6.3受试者6.4研究的标准化6.5受试药品6.6研究的实施6.7活性药物成分的定量6.8统计分析6.9可接受限6.10结果的报告6.11特别注意事项7.药效学研究8.临床试验9.体外试验9.1体外试验与生物药学分类系统(BCS)9.2根据生物药学分类系统原则豁免生物等效性研究的条件9.3根据处方剂量成比例的原则豁免生物等效性研究9.4工艺放大与上市后变更后产品的生物等效性研究的豁免
1.绪论本指导原则旨在为多来源（仿制）药品申请者在各自申请国获准上市提供指导意见。本指导原则对多来源（仿制）药品提出了适当的体内与体外研究要求，在不影响药品安全性、质量和疗效的条件下，保证药品的可互换性。国家卫生与药品管理机构应确保所有的药品都处于受控状态并符合可接受的安全、疗效与质量标准，与产品生产、储存与运输相关的所有设施和行为都应该符合药品生质量产管理规范（GMP），这样才能保证交付到最终用户的药品仍然能符合上述安全性、疗效和质量要求。所有的药品，包括多来源药品，应经申请国药品管理机构批准后使用。管理机构应要求申请人提供多来源药品符合下列要求的证明文件：
—GMP—质量控制标准—药品可互换性多来源药品需要与原研产品（对照药）同样符合相同、适当的质量、疗效及安全性标准。此外，必须合理保证该多来源药品与原研产品具有治疗等效性及可互换性。对某些产品，尤其是高水溶性化合物的非肠道用制剂，应通过执行GMP以及符合相关药典质量标准来保证药品的可互换性。对于更广范围内的药品来说，本指导原则中的概念与方法可帮助各国药品管理机构作出是否批准申报的仿制产品的决定。本指导原则一般适用于口服多来源药品，同样也可应用于系统暴露值的测定可适当地证明其生物等效性的非口服制剂（例如透皮运载系统以及某些注射（用）制剂，直肠给药与鼻腔给药制剂）。其他产品，包括疫苗、动物血清、人血液制品、人血浆制品等多种生物制品，这类产品的可互换性的概念更加复杂，不在本文的讨论范围之内，因此，不考虑这些产品的可互换性。为保证其可互换性，多来源药品必须与原研产品具有治疗等效性。体内生物等效性研究的类型包括药物代谢动力学研究、药效学研究以及临床对照试验。作为证实治疗等效性的直接方法，临床试验通常需要大量的病人参加。这样的人体试验费用惊人，而且往往不是必需的并且有可能还不符合医学伦理标准。基于这些原因，在过去的40年中建立了生物等效性试验的学科。根据该学科的原则，当多来源药品同时具备药学等效（替代）性和生物等效性时，就可以保证多来源药品的治疗等效性。假设，同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用部位基本相似的药物浓度，从而获得基本相同的治疗结果，那么药物代谢动力学数据也许就可以用来表征治疗效果。在选定的案例中，多来源药品与原研药品的体外溶出度曲线比较或者溶出度研究，就可能足以表明两个药品的等效性。应当注意的是，可互换性的概念不仅包括剂型上的等效，还包括适应症与用法的等效。如果有充足的科学依据，采用不同于文件中叙述的原则与方法也是可接受的。应在不违背与贸易相关的知识产权国际准则的前提下，理解和应用本指导原则。
2.术语表指导原则中一些重要的术语定义如下。在其它文件或文献中可能会有不同的解释。
生物利用度Bioavailability
药物制剂中活性分子（基团）被人体吸收并在作用靶点发挥药理作用的速率与
程度。在药物作用靶点对药物浓度进行可靠的测定通常是不可能的。但是进入全身循环系统的药物，可以认为与作用靶点的药物浓度达到平衡。因此生物利用度可以定义为药物制剂中活性成分或活性基团被人体吸收并进入全身循环系统的速率与程度。根据药物代谢动力学与临床方面的考虑，一个普遍被接受的论断是：同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用靶点基本相似的药物浓度。
生物等效性Bioequivalence
如果两种药物制剂具有药剂学等效性或药物替代性，并且在相同条件下服用相
同剂量的药物后，两种药品的峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax）与总暴露量（药时曲线下面积，AUC）等生物利用度参数相似，其接近的程度可以预期将有基本相同的制疗作用，则可认为两种药品具有生物等效性。
生物药学分类系统BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)
BCS是根据活性药物成分的水溶性与肠壁渗透性，对药物进行分类的一个科学
体系。结合药物制剂的溶出度，对于速释型口服固体制剂，BCS认为决定药物吸收的速率与程度的三个主要因素：溶出度、溶解性与肠壁渗透性。
豁免生物等效性研究Biowaiver
当药品管理机构在药品审批过程中，根据等效的证具而不是体内等效性研究结
果，批准上市申请时，会采用豁免生物等效性研究这一术语。
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