1、人体胃肠道微生态

胃肠道微生态学是人体微生态学的重要组成部分。人体微生态主要包括口腔、胃肠道、泌尿道和皮肤4个生态学领域。胃肠道生态空间包括食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(盲肠、结肠、直肠)。研究表明,人体胃肠道中栖息着多种细菌,菌数达万亿,菌体总量占人体体重的1/50~1/60,这些细菌主要分布于小肠下端和大肠中,胃和小肠上端较少。正常情况下,肠道菌群按一定种群比例和顺序定植在肠壁上,正常菌群成为优势种群,形成稳定的微生态平衡,对宿主具有生物屏障、抑制致病菌和腐败菌、提供营养、提高免疫力等促进健康作用。宿主为肠道菌群提供生存环境。如果这一平衡系统遭到破坏,肠道菌群的种类、数量及定植位置发生改变,正常菌群处于劣势,则诱发内源感染,造成机体病变。当机体健康状况变化时,如创伤、放化疗、滥用抗生素、体弱衰老等均使肠道菌群的生存环境出现异常,引起正常菌群种类和数量减少,导致肠道微生态失调,对机体健康更加不利。研究证实,健康个体肠道中,双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、类杆菌(Bacteriodes)、真杆菌(Eubacterium)、消化链球菌(Streptococcus)

为正常生理性优势菌群,菌数均可达亿~0亿；大肠杆菌(Escherichiacoli)和某些链球菌属于腐败性细菌,菌数约为0万~1亿；而产气荚膜梭菌(Cl.perfringenes)、韦氏球菌(Cl.welchii)则属于病原性细菌,菌数只有0个。

2、人体肠道中双歧杆菌的功能性及其微生态调节机制

双歧杆菌细胞呈多样形态:Y字形、V字形、弯曲状、刮勺状,典型形态为分叉杆菌,因而取名bifidus(拉丁语原是分开、裂开之意)。革兰氏染色阳性,亚甲基蓝染色菌体着色不规则。无芽孢、鞭毛和荚膜,不运动。营养要求苛刻,生长繁殖需多种双歧因子。发酵葡萄糖通过果糖-6-磷酸支路生成摩尔比1B1.5的乳酸和乙酸及少量甲酸,能利用铵盐作为氮源,不还原硝酸盐。专性厌氧,过氧化氢酶反应阴性,对氧的敏感性存在不同菌种或菌株的差异。最适生长温度37~41e,最低生长温度25~28e,最高生长温度43~45e;起始生长最适pH值6.5~7.0,pH值4.5以下或8.5以上不生长,酸性环境(pH[5.5)对菌体存活不利]。伯杰氏细菌学手册第8版()在放线菌科中单列一个双歧杆菌属,属内设有11个种。年出版的伯杰氏系统细菌学手册中双歧杆菌属载有24个种。目前为止已报道了28个种[3]。人体肠道中共有8种,其中数量最多的5种是:两歧双歧杆菌(B.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)。

年TISSIER首次从母乳喂养婴儿的粪便中发现并分离出双歧杆菌,当时临床确认该菌为母乳喂养婴儿肠道中的优势菌。后继研究发现,除母乳喂养婴儿以外,在健康成人和长寿老人肠道中双歧杆菌也是优势菌。因此,双歧杆菌促进人体健康的功能性引起了包括微生物学、医学、免疫学、营养学界等领域的瞩目,并对双歧杆菌进行了更加广泛而深入的研究和探索。业已证明，双歧杆菌是人体肠道内多种细菌中典型的对人体有益无害细菌,它与人的一生始终保持着和谐的共生关系,是健康个体肠道中的优势菌,其促进人体健康的有益作用远远超过其它乳酸菌。目前,尽管对双歧杆菌促进人体健康的功能性及其微生态调节机制尚不完全了解,但该菌的生物化学屏障、抑制致病菌和腐败菌、提供营养、提高免疫力、抗肿瘤功能及其某些临床功效已充分肯定。

2.1生物与化学屏障功能

双歧杆菌在人体肠道中通过细胞壁磷壁酸与肠粘膜上皮细胞相互作用密切结合,与其它厌氧菌一起有序地定植在肠粘膜表面,形成生物屏障,而其代谢产物)有机酸和抗菌物质形成化学屏障,这在肠道微生态空间上构成定植阻力(生物拮抗作用),阻止了致病菌和条件致病菌的定植和入侵。双歧杆菌的代谢产物对致病菌具有很强的拮抗作用。体外试验表明,双歧杆菌可抑制致病性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、绿浓杆菌、变形杆菌及白色假丝酵母。动物试验和临床观察也证实,双歧杆菌具有抑制肠道腐败菌的作用。双歧杆菌可将1mol葡萄糖经果糖-6-磷酸支路降解为1mol乳酸和1.5mol乙酸及少量甲酸,通过产酸代谢,降低了环境pH值,从而抑制了肠道中致病菌和腐败菌的生长[1,8,12,15]。各种有机酸的抑菌强度也存在很大差异,如沙门氏菌生长的最低pH值是:乙酸5.4,乳酸4.4,柠檬酸4.05,可见乙酸的抑菌作用最强,乳酸次之。正是由于双歧杆菌能在人体肠道定植,而且其代谢产物乙酸比乳酸抑菌效果更强,所以,目前普遍认为双歧杆菌比其它乳酸菌对促进人体健康更为有益。

有些双歧杆菌菌种(株)可产生抗菌物质。ANAND等()从两歧双歧杆菌的代谢产物中分离出了称为/Bifidin0的抗菌物质,可抑制金黄色葡萄球菌及黄色微球菌。KANG等()从长双歧杆菌代谢产物中又分离出了称为/Bifilong0的抗菌物质,对大肠杆菌、沙门氏菌、粪链球菌、金黄色葡萄球菌均表现出抑菌活性。

双歧杆菌还可将胆囊分泌的结合态胆酸降解为游离态胆酸,增强了胆酸的抑菌效果。而其它肠道正常菌群则无此功能。此外,双歧杆菌产生的胞外糖苷酶可降解肠粘膜上皮细胞的杂多糖,防止了潜在的致病菌和细菌毒素与杂多糖结合而吸附于肠粘膜上,从而,对宿主起到保护作用。

2.2营养功能

2.2.1改善蛋白质代谢NISHIZAWA等[1]研究发现,双歧杆菌产生的磷蛋白磷酸酶可将乳中A-酪蛋白降解,有益于乳蛋白的吸收。另外,双歧杆菌对腐败菌的抑制作用,防止了因腐败菌分解蛋白质、氨基酸生成氨、胺类、酚类、吲哚及硫化物等有害物质的可能,间接起到阻止营养损失的作用。试验表明,肠道中双歧杆菌占优势时,粪氨浓度降低。

2.2.2促进乳糖的消化吸收乳中乳糖含量很高,为了能在肠道中有效地被吸收,乳糖需要在乳糖酶的作用下水解成葡萄糖和半乳糖。几乎所有婴儿肠道内乳糖酶的活性都很高,然而大多数人在3~5岁之后乳糖酶活性降低90%~95%。目前认为,人体肠道内乳糖酶活性降低由一个隐性基因控制,是人类生理中的正常模式。双歧杆菌在人体肠道内可产生乳糖酶)B-半乳糖苷酶,促进机体对乳糖的消化吸收。

2.2.3提供维生素研究表明,每克双歧杆菌干细胞含VB1mg、VB22.5mg;每升培养液中其胞外代谢物含VB~mg、VBmg、VB6mg、VB.06Lg、尼克酸Lg、叶酸25Lg。可以想象,双歧杆菌在肠道定植以后如同无数个微小的生物工厂,源源不断地为人体制造出必需的B族及其它维生素。成人肠道中硫氨素裂解杆菌(Bacillusthiaminolyticus)可分解VB1而引起人体VB1缺乏症,口服VB1无效,但双歧杆菌可抑制此菌生长,而且所产生的VB1能有效地被人体利用。

2.2.4促进钙、铁离子及VD的吸收双歧杆菌在人体肠道中产生的有机酸可降低环境pH值和Eh值,有利于二价钙、铁离子及VD的吸收。无菌动物试验表明,其肠道中pH值和Eh值较高,Fe2+易氧化为Fe3+,很容易发生低血色素性贫血。

2.3提高免疫力,增强抗肿瘤、抗衰老功能

动物试验证实,摄入双歧杆菌制剂,一方面可激活血清中超氧化物歧化酶(SOD),消除氧化自由基;另一方面可提高机体抗体水平,激活巨噬细胞吞噬活性,提高机体抗感染能力。这对于预防、抑制、杀灭肿瘤细胞和延缓机体衰老具有重要作用。

机体正常情况下吸入的氧98%通过氧化产生能源供体,但有2%的氧通过单价还原产生超氧离子自由基。目前,普遍认为,自由基通过细胞膜多不饱和脂肪酸、DNA核苷酸和蛋白质的巯键反应,引起组织受损,导致机体衰老和癌基因表达。体内消除自由基的抗氧化剂有2大类:一类是预防性抗氧化剂,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和谷胱甘肽转移酶；另一类是裂解性抗氧化剂,包括谷胱甘肽(GSH)、VC、辅酶Q、B-胡萝卜素、A-生育酚等。最近的一项动物试验表明,小鼠内服双歧杆菌口服液后,血清中SOD活性显著提高,自由基的分解产物丙二醛浓度明显下降。应用动物模型研究双歧杆菌抑制肿瘤细胞的报道已有很多,然而人体临床治疗方面的研究尚未报道。关于双歧杆菌的抗癌机理,一些学者进行了积极的探索,但仍未形成定论。康白、段伟力研究发现,双歧杆菌表现抑制癌细胞的同时,被试小鼠腹腔巨噬细胞活性明显提高。郑仁恕等证实,小鼠腹腔巨噬细胞内重要的融酶体酶)酸性磷酸酶含量提高显著,而酸性磷酸酶是巨噬细胞激活的客观指标。金世琳则指出,双歧杆菌细胞壁肽聚糖在适宜条件下呈现免疫原性,增强了体液性免疫应答,提高了机体的抗体水平,激活了巨噬细胞吞噬活性,从而可抑制肿瘤细胞的增殖。双歧杆菌通过抑制产致癌因子的腐败菌,对于预防肿瘤发生具有重要作用。肠杆菌、拟杆菌、梭菌产生的脱氨酶可使氨基酸脱氨,当肠道中芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸)过多时,则为芳香亚硝胺生成提供了前体物质;由上述3种细菌产生的B-半乳糖苷酶则是许多致癌物生成的关键酶。卵磷脂阴性梭菌,如丁酸梭菌、副腐败梭菌具有环上脱氢作用,这是胆酸转化为致癌物的重要反应,如果过多摄入脂肪则刺激胆囊分泌较多胆酸。尽管如此,当肠道中双歧杆菌占优势时,这些致癌因子可被消除。BENNO等临床试验表明,受试者每日口服长双歧杆菌制剂3次,每次1g(2.2

2.4其他临床效果

2.4.1治疗肠道疾病应用双歧杆菌制剂治疗急慢性腹泄、便秘、痢疾、肠炎等肠道疾病已有许多成功的例证。

2.4.2消除乳糖不耐症由于成年人肠道内缺乏乳糖酶,使乳糖在肠道中积累,成为腐败菌的发酵基质,引起腹泄、腹胀、腹痛等症状,称为乳糖不耐症。服用双歧杆菌制剂可明显改善乳糖不耐症。

2.4.3治疗慢性肝炎和肝硬化肝病患者生理上往往表现为血清中酚、胺、吲哚以及粪氨等内毒素含量高于正常人。临床研究表明,患者服用双歧杆菌制剂后,可降低血清中内毒素含量,恢复肝功指标,并可预防内毒素协症和肝脑综合症的发生。

另外,双歧杆菌在降低胆固醇水平,改善消化功能,保护宿主造血器官,提高宿主对放射线耐受性方面均有报道,其微生态调节机制有待进一步探讨。

3、影响人体肠道中菌群演替及双歧杆菌定植数量的因素

健康个体肠道中,双歧杆菌作为典型的有益优势菌群,对于控制其它菌群、抑制致病菌和腐败菌、保持微生态平衡起着决定性作用。一旦双歧杆菌定植数量减少,失去优势地位,则导致肠道菌群更替,微生态平衡失调。研究表明,人体肠道中双歧杆菌的定植数量及菌群演替常常受到年龄、饮食、疾病、药物等因素的影响。

3.1年龄的影响

婴儿出生前肠道无菌,出生几小时后,肠道则有菌出现。其菌群来源主要是母亲阴道、育婴人员和周围环境。婴儿降生2d内大肠杆菌、肠球菌等兼性厌氧菌占优势,随着肠道中氧的消耗双歧杆菌数量逐渐增多,母乳喂养5d后双歧杆菌成为优势菌,菌数达1

3.2饮食的影响

不同喂养方式会影响婴儿肠道菌群的组成。母乳喂养婴儿肠道中双歧杆菌数量比人工喂养婴儿高大约10倍,而且母乳喂养的婴儿粪便呈酸性,平均pH值5.5,氨浓度低,腐败菌和致病菌很少检出,婴儿痢疾的发病率最低;人工喂养的婴儿,粪便呈中性,平均pH值6.0,氨浓度高,肠杆菌、梭菌、芽孢杆菌、韦氏球菌检出率偏高。其主要原因是母乳中含有双歧因子)N-乙酰-D-葡萄糖胺(双歧因子?)和某些低聚糖,促进了双歧杆菌的增殖;另外母乳中免疫球蛋白、乳铁蛋白对腐败菌和致病菌具有抑制作用。

不同国家及地区的饮食习惯会造成人体肠道微生物区系的差异。有人对结肠癌低发病区9名日本人和

结肠癌高发病区8名加拿大人的粪便样品进行了对比,发现日本组双歧杆菌、真杆菌数量显著高于加拿大组,认为这与加拿大人典型的高脂肪摄入饮食习惯有关。因为过多摄入脂肪可刺激胆囊分泌较多胆酸,对正常菌群的定植不利,长此以往腐败菌占优势,而胆酸经腐败菌的脱氢作用转化为致癌物质。比较15位日本农村某长寿地区平均84岁老人与15位日本东京平均68岁老人的粪便样品表明,双歧杆菌数量在农村老人中居多,而卵磷脂阴性梭菌数量则以东京老人较多。调查资料显示,该农村长寿地区饮食的显著特征是摄入纤维量较多。

3.3疾病的影响

当机体处于病理状态时,往往伴随双歧杆菌数量减少;当恢复健康状态时,双歧杆菌数量又逐渐回升到原有水平。不同学者发现与此规律有关的疾病有:胃酸减少症、胃溃疡、胃肠肿瘤、大肠癌、便秘、腹泄、痢疾、急慢性肠炎、慢性肝炎与肾炎等。所以,人们把肠道中双歧杆菌数量作为衡量机体健康的敏感指标是不足为奇的。

3.4药物的影响

抗生素的广泛应用,在抑制或杀灭病原微生物的同时,也抑制或杀灭了人体肠道中正常生理性菌群,引起肠道菌群紊乱和微生态失调,造成临床伴联性腹泄、二重感染症状,使得耐药因子扩散、耐药菌株增加等一系列顽症和毒副作用,已成为医学界的一大难题。为此,人体肠道正常菌群特别是双歧杆菌对抗生素的敏感性及耐药性问题受到广泛







































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