间叶组织来源的肿瘤仅占胃肠道所有肿瘤的很小一部分,大约为2%,但是胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)占所有间叶组织来源的胃肠道肿瘤的95%。目前认为,GIST来源于广泛分布于胃肠道间质的干细Cajal细胞(InterstinalcellofCaja,lICC),它虽然不属于神经细胞,却与神经功能密切相关。Cajal细胞的主要功能为产生慢波电活动,在胃肠道正常节律蠕动的控制中发挥类似心脏窦房结细胞的重要作用。随着分子生物学和免疫组织化学的发展,发现GIST肿瘤细胞和ICC一样表达cKi,t因此也提示ICC和GIST有关。不同的报道显示GIST发病率为1.5%~2.0%,瑞典报道发病率在每年1.5/10万人,台湾报道为每年1.7/10万人,香港报道每年1.7~2.0/10万人。中国大陆尚没有切实的数据报道,但根据推测,大约在每年1.5~1.7/10万人。

GIST可以发生在从食管至肛门的任何一个部位,以胃最为好发,大约占所有GIST的60%左右,其次为小肠、结肠。发生在食管的GIST较为罕见。整体来说,GIST起病隐袭,其临床症状多不典型,并且多与发生部位有关。常见的症状包括腹胀、腹痛、黑便、腹部包块、食欲下降、消瘦等。

GIST的辅助检查包括腹部CT、MRI以及消化内镜检查,其诊断的金标准仍是病理学的细胞形态和免疫组化检查。显微镜下GIST肿瘤细胞多表现为梭形、上皮样形及混合形。由于GIST细胞多存在cKit基因的突变,因此使用免疫组化的方法检测cKit的突变产物CD成为免疫组化诊断GIST的最主要方法,并且具有很高的敏感性和特异性。另外,75%患者的CD34表达也很高,可以作为辅助诊断标准。其他一些肌源性和神经源性免疫标记物例如SMA,Desmin,NSE及S表达均比较低,多用来排除GIST的诊断。Miettien等报道使用针对GIST细胞特异性蛋白DOG1(discoveronGIST1)的检测诊断GIST也有类似CD检测的敏感性,但是其特异性略差。

手术目前仍是GIST治疗的主要方法,并且也是惟一可获得根治的方法。然而,由于大多数患者在诊断的时候往往都已经到了疾病晚期,总生存期只有19个月左右。年,Joensuu等在新英格兰医学杂志!报道使用伊马替尼治疗1例经历过多次治疗却失败的GIST患者,取得了非常好的疗效。年同样是在新英格兰医学杂志,Demetri等报道了伊马替尼治疗例GIST患者的II期临床研究结果,客观反应率达67%,临床获益率83%,在年报道的长期随访中总生存期为57个月,这个结果震惊了世界。对于难治性肿瘤,极高的客观反应率以及总生存期的显著延长使得美国FDA于当年即批准伊马替尼用于治疗转移或无法切除的GIST的一线治疗。之后,美洲以及欧洲的2个大型2期临床S和EORTC研究进一步证实了伊马替尼的高有效性和安全性的同时,还发现对于mg初始剂量进展的患者,增加剂量至mg还有大约1/3的患者能够得到疾病控制;并发现对于外显子9突变的患者,初始使用mg进行治疗可以明显提升客观反应率和无进展生存时间。

伊马替尼治疗明显改善了转移和不能手术的GIST患者的预后。在临床上是否能找到某种治疗手段,预防患者手术后的复发,使患者长期停留在无病状态呢?目前普遍认为,GIST有恶性潜能,即使小于2cm的肿瘤,在长期随访后也有部分患者复发。DeMatteo等对-年在美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心行外科治疗的例GIST患者进行了回顾性分析,发现完整切除术后的患者中50%会发生复发,5年生存率在50%左右。根据Fletcher分期标准,高危患者的复发率达90%,5年生存率仅20%,术后复发的高峰在术后2年左右。既然GIST完整切除术后复发风险依旧存在,是否可以使用在晚期疗效非常好的伊马替尼来预防GIST术后的复发?9年3月Z的研究结果正式发表于柳叶刀杂志。该研究从年7月至7年4月,从美国和加拿大的个研究中心共入组了例经病理学确诊的肿瘤直径大于等于3cm且进行了完整手术切除的原发GIST患者,并随机分成伊马替尼治疗组和安慰剂组。伊马替尼治疗组口服伊马替尼mg并持续1年,患者若在治疗中发生进展则加量至mg,若在停药1年后进展则开始mg治疗;安慰剂组一旦发生进展,则开始伊马替尼治疗,中位随访时间19.7个月。研究结果显示,伊马替尼组的无复发生存明显优于安慰剂组(HR=0.35,95%CI0.22~,P0.)。进一步的亚组分析显示在不同的肿瘤直径亚组,伊马替尼组的RFS都显著优于安慰剂组(3~6cm组,HR=0.23,P=0.;6~10cm组,HR=05,P=;10cm组,HR=0.29,P0.)。同时,药物不良反应的统计也非常令人满意,主要的不良反应包括水肿、恶心、皮疹等,III~IV级不良反应罕见。

Z研究的结果证实了使用伊马替尼进行GIST完整切除术后辅助治疗的可行性和安全性。美国FDA也于年12月批准伊马替尼用于成人GIST完整切除术后的辅助治疗。然而,Z研究尚留有很多问题未被回答:伊马替尼辅助治疗到底适用于哪些人群。现在GIST术后的复发风险预测一共有3种不同的方法。Fletcher等于0年提出的基于肿瘤大小和镜下核分裂像的分级方法;6年美国AFIP提出了新的分期方法,在原先Fletcher分期的基础上加上了肿瘤的部位,认为小肠和其他部位的肿瘤复发风险要高于相同情况的胃部肿瘤;而年Joensuu又提出除了肿瘤大小、核分裂像和部位外,肿瘤是否破裂也应该加入分级系统。在Z研究中,由于研究开始的时间比较早,DeMatteo教授在制定入选标准时选择了直径大于3cm的肿瘤,这与以上所有指南的标准都完全不一致。年NCCN指南推荐AFIP标准中危和高危的患者使用;而中国专家共识推荐Joensuu标准的中危和高危的患者使用;而欧洲ESMO指南则认为该问题还没有统一的共识,可考虑根据Z的人群选择辅助治疗。辅助治疗时间长短。由于Z研究中患者仅接受1年的治疗,而研究结果显示,无论是整体的RFS还是在不同肿瘤大小亚组的RFS,在接近3年时安慰剂组和伊马替尼组的曲线都有重合的趋势。因此,有人认为,伊马替尼能有效预防患者复发;但是一旦停药,患者会发生进展,并且出现在2年左右追赶上未服药患者进展的倾向。这一推测也直接提示伊马替尼辅助治疗必须持续。然而,由于在晚期B,EORTC和SWOG研究中,都观察到使用伊马替尼在中位时间2年左右会导致继发耐药,随即导致疾病进展。现在普遍接受的观点是,辅助治疗1年是不够的。目前,和辅助治疗时间有关的研究包括EORTC(辅助治疗3年vs安慰剂组),SSGXVIII(辅助治疗3年vs辅助治疗1年),PERSIST(辅助治疗5年)。据悉2年SS??GXVIII将在ASCO??GI上发表研究中期分析。

年6月,国家食品药品监督管理局批准了伊马替尼用于Kit阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者辅助治疗。诺华制药开展的伊马替尼的全球援助计划为GIST患者带来了福音,我国符合救助条件的患者也已从中获益。另外,伊马替尼作为分子靶向治疗的先驱者,率先使肿瘤的辅助治疗进入分子靶向时代。然而,由于分子靶向治疗的抗肿瘤机制和既往的抗肿瘤药物不同,有更多的问题有待回答,例如辅助治疗的时间、适宜人群的筛选等,这也给予中国专家更多的机会在国际舞台上发表自己的主张。

来源:中国新药杂志

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