胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)主要在胃肠道发生，含上皮性细胞、梭形细胞，对CD高表达，可能从Cajal间质细胞起源。GISTs已经得到了临床的普遍认可并广泛应用于临床与病理诊断中。以往大部分起源于胃肠道间叶组织的梭形细胞肿瘤诊断为神经鞘-神经纤维瘤或平滑肌瘤，超微结构及免疫组化研究结果表明，大多数肿瘤没有典型神经细胞及平滑肌特征。GISTs包含了绝大多数胃肠道原发性间叶原性肿瘤，却极少见真正的许旺细胞瘤及胃肠道平滑肌瘤。胃肠道起搏细胞肿瘤、恶性潜能不肯定的平滑肌肿瘤是该类肿瘤曾经应用过的名称，目前临床还没有统一该类肿瘤的组织来源，可分为恶性、潜在恶性和良性。因此，对于患者的诊断尤为重要，并且因为大部分患者均为潜在恶性患者，使得临床诊断非常复杂困难。

目前，临床对于疑似GIST患者的诊断方法有以下几种：

1.B超

B超能够将肿瘤大小、部位等显示出来，有经验的B超医师能够将具有较高分辨率的B超显像仪充分利用起来，将直径在2cm及以下的病变寻找出来，而彩色超声还能够帮助医师对肿瘤的血流情况进行观察，具有较好的效果、较为低廉的价格。

2.X线、CT、MRI

通常情况下会将X线作为常规检查方法，此方法操作简易，费用低，但是检测水平难以提高，面对复杂病灶通常需要使用造影剂，可较为精确的反映出消化道内部情况，并可显示出其动态情况。

CT能够对消化道内镜及胃肠造影无法有效诊断的生长向腔外的肿瘤及小肠肿瘤进行有效弥补，同时还能够帮助医师对肿瘤内部构成等进行观察。全消化道造影能够对小肠病变进行观察，同时具有较为低廉的价格，可以作为一个选择。根据对多层螺旋CT增强扫描方法的分析，该方法能够在直视下，对胃肠病变部位进行观察，能够直接对病理结果进行提取。此外，可从动态角度上对肿瘤的大小、形态等进行观察。优势体现为：其一，可提高肿块密度分辨率，能够清晰显示出肿瘤的形态和大小等。其二，能够显示肿瘤内部化囊变和钙化情况。其三，能够观察到肿瘤的血供情况。

而MRI诊断准确性更高，能显示肿瘤及其周边组织关系。多个MRI征象可以对GISTs的侵袭性进行评估。随着GISTs危险度增高，肿瘤体积增大、形态不规则、边界不清，肿瘤内部信号不均，更易发生囊变坏死，ADC值越低。因而术前通过GISTs一系列MRI征象，可以对其侵袭性做出初步判断，有助于临床治疗方案的制定。

3.正电子发射体层摄影术

通常情况下，在早期诊断GISTs过程中，临床不采用正电子发射体层摄影术，而在其治疗效果的观察中，临床主要采用正电子发射体层摄影术，在药物治疗后或术后随访中，其可以作为一个有效工具。但是，由于其具有较为昂贵的价格，因此其在临床的应用受到了限制。

4.免疫组织化学检测

组织学上典型,CD阳性即可做出GIST的诊断.研究表明CD的表达模式可能与其状态有关,野生型CD主要在胞膜表达;突变后的CD会引起该蛋白亚细胞定位的改变,使其主要表达在内质网和高尔基复合体.所以目前认为CD在GIST肿瘤细胞的胞膜和/或胞质着色都为阳性结果.近来研究发现CD的表达还与GIST的预后相关,接受格列卫治疗后的GIST病例,其CD的表达出现了下降或是丢失,可能与GIST的复发有关.约5%的GIST病例CD免疫组织化学染色阴性.对于组织形态学上符合GIST诊断而CD阴性患者可用免疫组织化学检测DOG1和(或)血小板源性生长因子受体α(platelet-derivedgrowthfactorreceptoralpha,PDGFRA)的表达来辅助诊断.DOG1是新发现的GIST诊断标志之一,认为其敏感性甚至优于CD,尤其是对于CD表达阴性但形态上可疑的GIST可与PDGFRA一起或选择性使用来辅助诊断,约36%CD阴性的GISTDOG1表达阳性.DOG1是由人类11q13上的CCND1-EMS1基因座所编码的8次穿膜蛋白,最近的研究表明其可能是钙离子调节相关的门控蛋白.对于上皮样胃间质瘤、Pdgfr-a突变间质瘤、胃肠道外间质瘤、转移性间质瘤以及儿科间质瘤DOG1都有着良好的敏感性及特异性.最近DOG1单抗的应用更加确定了DOG1诊断的准确性和特异性.Cajal细胞也呈DOG1免疫反应阳性,DOG1可能参与了Ⅲ型酪氨酸激酶受体信号传导通路,提示DOG1可能成为GIST治疗的潜在靶点.但目前对GIST中DOG1基因全部的26个外显子进行检测,尚未发现存在任何突变.PDGFRA由定位于人类4q12的Pdgfr-a基因编码,与CD同属于Ⅲ型酪氨酸激酶家族,有着与CD相近的信号转导途径.年Heinrich等报道了GIST中存在Pdgfr-a基因激活突变,并进一步通过Westernblot证实了GIST中PDGFRA蛋白的表达,使得PDGFRA成为一种诊断GIST的新的标志物.CD表达阴性的GIST患者,约35%PDGFRA表达阳性,阳性病例主要见于胃部的GIST而且大多为上皮样细胞型.

另外CD34、SMA、desmin和S等分子标志物,可作为GIST的辅助诊断及鉴别诊断.细胞间黏附糖蛋白-CD34约在60%-80%的GIST中表达阳性,小肠GIST和恶性GIST,CD34的阳性率稍低;平滑肌肌动蛋白(SMA)和结蛋白(desmin)分别在20%-40%和2%的GIST中局灶表达,与二者在平滑肌瘤中的弥漫表达相鉴别;S在GIST中的阳性率不足5%,且呈散在局灶阳性,与其在神经鞘瘤中的弥漫阳性相鉴别.此外,对于组织形态学上符合典型GIST诊断而CD阴性的患者,条件许可的实验室可进行c-kit和PDGFRA的突变检来辅助诊断,而且对于要使用格列卫进行靶向治疗的患者还有着指导治疗的重要作用.免疫组织化学CD阴性并不等于不存在c-kit的突变,常用的突变检测位点主要包括11、9、13、17号外显子.这些突变主要集中在CD的近膜区并且不在同一位点.在高级别的GIST中最常见的为11号外显子的突变,其突变多发生于密码子-.11号外显子主要编码CD的近膜区,对CD活性起负性调节作用;突变后其负性调节功能丢失,被认为是GIST预后不良的指标之一.但11号外显子突变的GIST患者对格列卫治疗反应良好,可能是因为格列卫竞争性替代近膜区而使突变CD的失活.9号外显子的突变与不良预后及格列卫的原发耐药相关,但同野生型c-kit对苹果酸舒尼替尼有着较11号外显子突变患者更好的敏感性.13号外显子和17号外显子的突变较前两种突变少见,主要发生在梭形细胞型的GIST和小肠的GIST.13号外显子突变为AG处的赖氨酸与谷氨酸发生替换;17号外显子突变为TA处的天门冬酰胺与赖氨酸发生替换.8号和9号外显子突变为新近发现的CD胞外区较为罕见突变,与GIST患者预后的关系尚需进一步研究.研究认为c-kit的突变可能为GIST发生发展的早期事件,但Nakajima等采用显微切割技术获得了GIST肿瘤旁的Cajal细胞,却没有发现有c-kit或Pdgfr-α的突变,提示GIST的发生可能是肿瘤旁的Cajal细胞获得性多基因突变,多个事件共同参与的结果.研究发现Pdgfr-a突变可能与GIST的预后相关,Pdgfr-a基因突变的GIST具高度侵袭危险性,Pdgfr-aDV被认为会引起格列卫的原发耐药.Pdgfr-a的18、12和14号外显子为较为常见的检测位点.

有关胃肠道间质瘤的诊断仍需进一步研究，以为相关治疗提供更多依据。

参考文献：

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