年6月29日，美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准Pembrolizumab（中文名为帕博利珠单抗，商品名Keytruda，简称K药）用于微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）用于不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗。这是FDA首个批准单药用于一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的PD-1抑制剂。此次获批是基于一项Ⅲ期，开放标签，随机，对照（对比化疗）试验结果（KEYNOTE-，NCT）。该研究论文于年12月3日发表在权威医学杂志《新英格兰医学期刊》(TheNewEnglandJournalofMedicine，简称NEJM)。世界知名消化道肿瘤专家AxelGrothey教授受邀对此同期发表了特约述评：《新的标准治疗-帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H结直肠癌》。AxelGrothey，M.D.曾担任NCI结肠癌工作组组长，肿瘤医学临床试验联盟消化道肿瘤委员会副会长，《NEJM》等权威期刊特约撰稿人。背景大量临床研究已证明程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂对既往接受过治疗的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）肿瘤有临床益处（年5月，K药被FDA批准用于后线治疗MSI-H/dMMR泛实体瘤患者；年7月，O药+Y药获批用于后线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者）。但是在MSI-H-dMMR晚期或转移性结直肠癌一线治疗中，PD-1抑制剂和化疗的疗效比较尚未明确。试验方案患者筛选受试者纳入标准：年龄≥18岁，并且当地研究者通过影像学评估证实，患者患MSI-H-dMMRⅣ期结直肠癌，且根据RECIST1.1版，有可测量病变；ECOG体能状态评分为0分或1分；有充足的器官功能；本试验允许患者接受过针对结直肠癌的辅助化疗，但前提是完成时间距离随机分组至少6个月。试验设计和治疗这项国际多中心、开放标签、Ⅲ期试验：研究者以1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受每3周1次，每次mg帕博利珠单抗静脉给药，或者在随机分组前3日内由研究者选择的化疗方案。所有化疗方案均每2周一个周期，可选择的化疗方案如下：（1）mFOLFOX6方案：静脉给药，奥沙利铂（85mg/m2在第1天进行2小时输入）、亚叶酸（mg/m2第1天进行2小时输入）和5-氟尿嘧啶（第1天给予mg/m2，随后2天给予1mg/m2，即46～48小时期间总共连续输入2mg/m2）；（2）mFOLFOX6+贝伐珠单抗（静脉给药，第1天5mg/kg）方案；（3）mFOLFOX6+西妥昔单抗（静脉给药，第一次mg/m2剂量2小时输入，之后以mg/m2剂量进行每周一次，每次1小时输入）方案；（4）FOLFIRI方案：静脉给药，包括伊立替康（mg/m2在第1天进行30～90分钟输入），亚叶酸（mg/m2剂量在第1天进行30～90分钟输入），5-氟尿嘧啶（第1天推注mg/m2，随后2天每日给予1mg/m2，即在46～48小时期间连续输入总共2mg/m2）；（5）FOLFIRI+贝伐珠单抗（贝伐珠单抗剂量与上述mFOLFOX6方案相同）方案；（6）FOLFIRI+西妥昔单抗（西妥昔单抗的剂量与上述mFOLFOX6方案相同）方案。注意事项：研究者选择的联合化疗方案是在随机分组前确定。治疗持续至最多35次帕博利珠单抗治疗或者持续至疾病进展、出现无法接受的毒性作用、发生疾病或者医师或患者决定退出试验。本试验利用交互式语音应答系统和综合网络应答系统集中进行随机分组。化疗组患者发生疾病进展（根据RECIST1.1版定义，并由不知晓分组结果的独立中央审核员确认）后，可根据研究者的意见跨组接受帕博利珠单抗治疗（最多35次治疗）。本试验允许根据研究者的意见进行根治性转移灶切除术，联合或不联合原发肿瘤切除术（如果之前未行原发肿瘤切除术）。检测与疗效评估错配修复状态在当地通过免疫组化分析结果确定（分析DNA错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），并根据不表达MMR蛋白归类为dMMR。MSI-H状态在当地通过聚合酶链反应（PCR）分析结果确定。在分析的3～5个位点中，至少有2个等位基因发生改变，则将肿瘤归类为MSI-H。本试验在第9周及之后每9周一次通过盲法独立集中审核方式，根据RECIST1.1版评估肿瘤缓解情况。疾病进展经过集中影像学确认。随访期间每9周评估1次患者生存情况。研究者在整个试验期间及停止治疗后30日评估不良事件（在停止治疗后90日评估严重不良事件），并根据美国国立癌症研究所《不良事件通用术语标准》（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents）4.0版进行分级。研究终点两个主要终点：无进展生存期PFS（从随机分组至首次疾病进展[根据RECIST1.1版集中审核]或任何原因死亡的时间）和总生存期OS（从随机分组至任何原因死亡的时间）。次要终点包括根据RECIST1.1版，通过集中审核确定的总体缓解（完全缓解CR或部分缓解PR）和安全性。探索性终点包括根据RECIST1.1版，通过集中审核确定的缓解持续时间DoR（从首次完全缓解或部分缓解至首次疾病进展的时间）。统计学分析有效性在意向治疗人群评估，该人群包括接受随机分组的所有患者。安全性在实际治疗人群中评估，该人群包括接受随机分组并接受至少1次（剂）试验药物治疗的患者。（1）研究者使用Kaplan-Meier方法估算无进展生存期和缓解持续时间。（2）利用Maurer和Bretz的图形方法，在2.5%的单侧α水平严格控制两个主要终点和期中分析的Ⅰ型错误率。利用Lan-DeMets（OBrien）α消耗函数构建组序列界值，从而控制Ⅰ型错误率。（3）经过计算得出，在帕博利珠单抗与化疗相比的优效性分析中，本研究将以约98%的统计学功效，在1.25%的单侧α水平检测出无进展生存期0.55的风险比。在无进展生存期方面，对于帕博利珠单抗与化疗相比的优效性，预设的P值界值为P=0.。试验结果患者特征从年2月11日至年2月19日，23个国家个研究中心的共计例患者接受了筛选，人被随机分配接受帕博利珠单抗治疗（例患者）或化疗（例患者），其中11例患者被随机分配至化疗组后未开始试验治疗。患者中位年龄为63岁（24～93）；例患者（68%）右侧结肠患肿瘤，例（50%）新诊断为结直肠癌，77例（25%）患BRAFVE突变型结直肠癌（见表1）。在年2月19日这一数据截止日期，中位随访期（从随机分组至数据截止）为32.4个月（24.0～48.3）。帕博利珠单抗组例患者和化疗组例患者接受了至少1次试验治疗（实际治疗人群）。帕博利珠单抗组和化疗组的中位治疗持续时间分别为11.1个月（0～30.6）和5.7个月（0.1～39.6）。帕博利珠单抗组共计57例患者完成了35次治疗；帕博利珠单抗组2例患者和化疗组6例患者仍在接受治疗。两组的人口统计学特征和基线特征（包括既往接受辅助或新辅助治疗的情况）总体而言达到良好平衡。表1.基线人口统计学和患者特征*表中列出的数据为意向治疗人群的数据（由于舍入，百分比总计可能不是）?11例患者单独接受了mFOLFOX6（5-FU、奥沙利铂和亚叶酸）治疗，64例接受了mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗，5例接受了mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗，16例单独接受了FOLFIRI（5-FU、伊立替康和亚叶酸）治疗，36例接受了FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，11例接受了FOLFIRI+西妥昔单抗治疗。?ECOG体能状态评分0分表示活动能力完全正常。§微卫星高度不稳定（MSI-H）状态在当地通过PCR或免疫组化方法确定。?如果原发肿瘤在左侧和右侧均有，则将肿瘤部位归类为其他。‖复发定的义为首发癌症发生后≥6个月发生继发性结直肠癌。**本试验纳入了3例同时有BRAFVE突变和KRAS或NRAS突变的患者。??如果无BRAFVE、KRAS和NRAS突变，以及如果至少一个突变状态为不确定或缺失，或者BRAF突变类型并非BRAFVE，则定义为患者的BRAF、KRAS和NRAS无法评估。主要终点帕博利珠单抗组和化疗组的mPFS分别为16.5个月（95%CI，5.4～32.4）和8.2个月（95%CI，6.1～10.2）。结果达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准（风险比，0.60；95%CI，0.45～0.80；P=0.）（见图1）。在帕博利珠单抗组中，12个月和24个月时无进展生存的患者百分比估计分别为55.3%（95%CI，47.0～62.9）和48.3%（95%CI，39.9～56.2），化疗组分别为37.3%（95%CI，29.0～45.5）和18.6%（95%CI，12.1～26.3）。图1.MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期
图中显示的是微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者的无进展生存期的Kaplan-Meier估计值。此项分析在意向治疗人群中进行。短线表示在最后一次影像学评估时删失的数据。无进展生存期由不知晓分组结果的独立中央审核员根据RECIST1.1版判定。图中显示的P值达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准（P=0.）。
鉴于违反比例风险假设，研究者对限制平均生存时间进行了分析。在帕博利珠单抗组和化疗组中，24个月随访后无进展生存期的估计限制平均生存时间分别为13.7个月（95%CI，12.0～15.4）和10.8个月（95%CI，9.4～12.2）。在检验的各关键预设亚组中，帕博利珠单抗组的无进展生存期均超过化疗组（见图2）。图2.MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者关键亚组的无进展生存期
图中显示的是在意向治疗人群的预设亚组中，与化疗组相比，帕博利珠单抗组无进展生存的风险比。本试验利用Cox比例风险模型（通过Efron方法处理打结数据）评估了组间治疗差异大小。ECOG体能状态评分范围为0～5分，评分较高表示失能较严重。影像学缓解帕博利珠单抗组和化疗组的总体缓解ORR率分别为43.8%（95%CI，35.8～52.0）和33.1%（95%CI，25.8～41.1），完全缓解率CR分别为11%和4%（详见表2）。帕博利珠单抗组发生疾病进展的患者百分比高于化疗组（29.4%vs.12.3%）。帕博利珠单抗组9例患者和化疗组19例患者无法评估最佳缓解情况或未进行影像学评估。表2.帕博利珠单抗在意向治疗人群中的抗癌活性
*总体缓解的定义为经证实的完全缓解或部分缓解。百分比的分母为意向治疗人群的患者，该人群包括接受随机分组的所有患者。无法评价、无评估结果或者未开始任何治疗（化疗组11例患者）的患者未被排除出这一分析。?由于舍入，百分比总计可能不是。?这一类别包括未进行基线后影像学评估的患者。§对于删失数据，我们利用Kaplan-Meier方法计算持续时间。加号表示截至最后一次评估时未发生疾病进展。NR表示未达到。缓解持续时间在24个月时达到完全缓解或部分缓解的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者和化疗组35%的患者的缓解仍持续。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间未达到（2.3+～41.4+，“+”号表示在最后一次评估时疾病无进展），而化疗组为10.6个月（2.8～37.5+）。帕博利珠单抗组14例患者（9%）和化疗组13例患者（8%）在初次治疗期间接受了根治性手术。总生存期在数据截止时，总生存期数据仍在不断累积；总生存期的最终分析需要观察到起死亡事件，数据截止时已发生起（帕博利珠单抗组56例患者和化疗组69例患者已死亡）。独立数据监察委员会建议试验继续，并且未对总生存期的最终分析做出更改，即仍然在例患者死亡之后或第二次期中分析后12个月进行最终分析。跨组是评估总生存期时需要考虑的一个因素。在数据截止时，化疗组例患者中的56例（36%）已在确认疾病进展后跨组接受帕博利珠单抗治疗。化疗组还有另外35例患者在本试验之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受体配体1（抗PD-L1）治疗，因此意向治疗人群中的有效跨组率（跨组接受抗PD-1或抗PD-L1治疗）达到59%。安全性帕博利珠单抗组例患者中的例（97%）和化疗组例患者中的例（99%）发生了不良事件（见表3）。帕博利珠单抗组86例患者（56%）和化疗组例患者（78%）发生了3级或更高级别的不良事件，其中最常见的事件包括中性粒细胞计数减少（0vs.17%）、中性粒细胞减少症（0vs.15%）和腹泻（6%vs.11%）。帕博利珠单抗组21例患者（14%）和化疗组17例患者（12%）因不良事件停止治疗。帕博利珠单抗组6例患者（4%）和化疗组7例患者（5%）发生了5级不良事件。帕博利珠单抗组例患者（80%）和化疗组例患者（99%）发生了研究者归因于治疗的不良事件。两组分别有33例患者（22%）和94例患者（66%）发生了3级或更高级别的治疗相关事件，包括化疗组1例死亡。帕博利珠单抗组47例患者（31%）和化疗组18例患者（13%）发生了免疫介导的不良事件和输液反应。两组分别有14例患者（9%）和3例患者（2%）发生了
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