年6月，BPMC基于NAVIGATOR研究结果，向美国FDA提交了Avapritinib的上市申请，包括治疗携带PDGFRA外显子18突变的、无论既往是否接受过治疗的GIST成人患者（简称“外显子18突变适应症”），以及四线不可手术切除或转移性GIST成人患者（简称“四线治疗适应症”）。随后，公司收到美国FDA反馈表示将对两个适应症分别批准。

　　今年1月，外显子18突变适应症顺利获批，而按照美国FDA要求，四线治疗适应症审批必须补充临床试验数据。不过，据BPMC披露的信息，补充提交的VOYAGER研究数据显示：在与瑞戈非尼的“头对头”试验中，Avapritinib未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。（胃肠道间质瘤新药临床失利基石药业潜力品种遇挫）。

　　基石药业于年6月与BPMC达成独家合作和授权许可协议，开展包括Avapritinib在内的三款药物的单药或联合治疗在中国大陆及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。基于NAVIGATOR研究和中国Ⅰ/Ⅱ期桥接研究的积极结果，基石药业已经向国家药品监督管理局（NMPA）提交了Avapritinib新药上市申请并获得受理，涵盖外显子18突变和四线治疗两个适应症。

　　对于VOYAGER研究带来的影响，基石药业和BPMC的态度略有不同。BPMC方面在发布VOYAGER研究结果后迅速决定“终止进一步开发除外显子18突变适应症以外的GIST适应症”；基石药业方面则在回应采访时表示“VOYAGER临床研究结果不会影响Avapritinib在美国的商业化，也不会影响产品在中国的审评审批。”

　　但是，美国FDA对于GIST四线治疗适应症做出的“不予审批”决定，显然进一步增加了行业对于产品未来临床和市场前景的担忧。　

疗效数据未达预期

审评 　　

　　GIST属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％，每年新确诊患者的发病率约为1～1.5/10万。作为近二十年来临床诊疗进展最快的实体瘤领域，从单纯手术治疗，到靶向药物治疗，再到综合治疗逐步迈向个体化治疗，临床端对于GIST发生发展和诊断治疗的理解和认识不断更新。

　　按照NCCN及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（年版）》推荐，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别为GIST的一线、二线和三线治疗。只要靶向治疗有效，而且患者可以耐受副作用，长期用药带来的生存获益非常可观，然而，由于肿瘤异质性促使耐药必然发生，因此对于前线耐药的晚期患者，末线治疗亟待创新药物上市丰富治疗选择。

　　PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRADV突变）作为GIST领域的罕见基因突变类型，客观存在未被满足的医疗需求。今年1月，Avapritinib在美国批准上市，成为了目前全球唯一上市的针对PDGFRA外显子18突变的GIST精准靶向治疗药物。

　　按照BPMC原本的商业计划，Avapritinib绝不会只将市场脚步停留在“罕见病”小市场。事实上，在欧美创新药研发过程中，合理运用“罕见病”申报策略，待药品上市后通过off-label或扩大适应症延伸使用，正是很多创新药产品商业化推广的常用方式，这当然也是该产品扩展三四线GIST治疗适应症的商业化目标。

　　此前，BPMC按照美国FDA监管要求，披露和补充了VOYAGER试验数据资料，该试验是一项全球开放、随机的Ⅲ期临床研究，旨在评估Avapritinib与瑞戈非尼治疗三线或四线GIST的疗效和安全性。

　　数据显示：Avapritinib组的总缓解率（overallresponserate）为17%，优于瑞戈非尼组（7%）；不过，Avapritinib组的PFS为4.2个月，瑞戈非尼组的无进展生存期（PFS）为5.6个月，PFS中位数的差异无统计学意义。

　　在VOYAGER试验数据披露和补充前，NAVIGATOR试验研究结果曾经备受行业 　　

　　在年ASCO大会上，NAVIGATOR研究做出数据更新：截至年11月16日，共纳入例受试者（例四线及以上主要为KIT突变和43例外显子18突变），例四线或以上的GIST患者ORR为22%，mDOR为10.2个月（95％Cl：7.2-NE）；43例外显子18突变的GIST患者，ORR为86%，mDOR未达到（95％Cl：11.3-NE）。

　　对于美国FDA要求BPMC进一步补充资料的原因，企业和监管部门没有给出具体信息，但在NAVIGATOR试验观察和评价客观缓解率基础上，VOYAGER试验以PFS为主要终点，从美国FDA的审评结果来看，监管部门显然对于 　　

药物对比尺度权衡

监管意义审慎评估

　　在VOYAGER试验数据披露和补充后，学术界和产业界不乏探讨。一方面，NAVIGATOR试验研究印证了Avapritinib在外显子18突变适应症治疗的卓越疗效，让行业看到了进一步挖掘临床治疗潜力的可能性，而另一方面，VOYAGER试验数据却直观地表现出总缓解率优势并未转化为患者PFS的优势，或将给临床用药拓展造成影响。

　　对于这一问题，基石药业表示乐观，在采访中公司认为，针对四线治疗的GIST患者目前在国内还没有标准的治疗方案，VOYAGER研究中Avapritinib的总缓解率较瑞戈非尼有所提升，虽然没有表现出比瑞戈非尼更好的无进展生存期（PFS）优势，但无统计学差异，也就是说Avapritinib与标准三线治疗药物瑞戈非尼相比，在治疗三线和四线的GIST患者疗效相当。

　　然而，从非劣效临床研究的科学严谨性角度，在验证试验药物是否优于对照药的过程中，“未达到主要终点”“无统计学差异”是否就能够代表两个药物的“疗效相当”？这个判断似乎值得探讨。

　　统计学专家在此前的采访中指出，在只有临床结果的情况下，很多试验情况仍然难以简单分析判断，尤其是在两个药物的非劣效临床试验研究中，置信区间、非劣效界值、拒绝域、样本量等很多因素，都可能对研究结果的临床意义和监管意义造成影响。“对于优效和非劣效的确定，需要统计学家、临床专家、药品审评审批监管部门等多方共同探讨确定，这也是监管沟通会当中的一个重要内容。最终什么样的结果能够获得监管部门的认可而通过监管审批，这要看监管部门对审评审批和数据意义的判定视角和尺度把握。”

　　事实上，在很多监管沟通会议（Pre-INDmeeting、Pre-NDAmeeting）中，企业围绕创新产品临床试验设计和上市申报资料信息，都会就关键信息和数据向监管部门交流探讨，对于临床试验按照非劣效设计，统计分析同时开展非劣效分析和优效分析，如果试验药的疗效高于对照药，并且存在统计学意义的显著差异，对产品的审评审批势必非常有利。

　　而对于和对照药比较无法得到优效数据结果的情况，即使可能从疗效差值方面得出试验药物非劣于对照药的结论，甚至从临床视角来看即使劣效也没有实质性的临床意义，可是一旦出现这种情况，监管意义上很可能会带来不利的审批结局。从这一维度审视美国FDA给出的“不予审批”的判定，显然是做出了监管意义上的选择。

　　就在前不久，Deciphera制药公司宣布，美国FDA已批准其广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Qinlock（Ripretinib）用于四线治疗晚期GIST，成为首个被批准用于四线治疗GIST的创新药物。去年6月，再鼎医药从Deciphera公司获得Ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和推广的独家许可。

　　虽然，支持Ripretinib四线治疗适应症获批的INVICTUS研究是一个安慰剂对照研究，由于患者基线等多方面原因，无法直接和Avapritinib进行对比，但是，Ripretinib治疗组的主要终点无进展生存期（中位PFS6.3个月），以及次要终点总生存期（中位OS15.1个月）、总缓解率（ORR9.4%），显然已经得到了监管意义上的认可。

　　临床试验数据所呈现出的理想与现实的差异，以及美国FDA最终的审评结果，让Avapritinib适应症拓展在激烈竞争的海外市场已经没有变数，由于PFS和三线瑞戈非尼治疗不存在统计学差异，无法体现出更优的临床价值，其近乎失去了在GIST领域进一步延伸使用的机会。

　　据BPMC和基石药业近期发布的公开信息，围绕Avapritinib的市场开发策略似乎已经有所调整：由于靶点独特，Avapritinib在系统性肥大细胞增多症（SM）、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、低级别胶质瘤等超过10个适应症上也具备应用潜力，其中SM作为一种罕见病，市场规模值得期待。

编辑：陈雪薇

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