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Bekaii-Saab介绍胃肠道癌症领域的重大进展

FDA常规批准EnfortumabVedotin扩展其在局部晚期或转移性尿路上皮癌的适应症

Dr.Sperling谈Ide-Cel在多发性骨髓瘤中的未来研究方向

Dr.Tagawa谈放射性核素靶向治疗前列腺癌的研究

TIL疗法LN-在既往经治转移性NSCLC的ORR达到21.4%

?Bekaii-Saab介绍胃肠道癌症领域的重大进展

记者：CourtneyMarabella

报告人：

TaniosBekaii-Saab博士

梅奥诊所胃肠道肿瘤学家TaniosBekaii-Saab博士说，胃肠道癌症患者的治疗正经历快速更新，包括在肝细胞癌(HCC)中对于新的一线治疗组合的探索，在结直肠癌(CRC)关于最佳治疗顺序的新见解，以及在胰腺癌中关于新化疗方案的讨论。

“这是一个令人兴奋的时刻。Bekkai-Saab说：“今天，我们有所有这些选择；包括靶向治疗、强化化疗和低强度化疗方案。形势正在发生相当显著的变化。免疫疗法在胃肠道癌症中的开端相当艰难，但现在正成为在HCC等一些癌症中的主要选择……未来对于我们的胃肠道癌症患者来说，有着出人意表的光明前景。”

在年关于胃肠道癌症的癌症网络研讨会上，Bekaii-Saa博士b在接受OncLive?采访时，重点介绍了胃肠道癌症的最新发展。

OncLive?：Atezolizumab(Tecentriq)联合贝伐珠单抗(Avastin)已成为HCC患者的首选一线治疗选择。您的二线治疗方案是什么？

Bekaii-Saab：总体而言，在晚期HCC的情况下，可用的治疗选择在过去几年中显著增加。在过去的十年里发生了很多变化，但最近，事情变得很复杂。我们将阿特珠单抗[Tecentriq]+贝伐珠单抗[Avastin]作为大多数患者的一线治疗选择。一些患者可能接受乐伐替尼[Lenvima]或索拉非尼[Nexavar]。然而，大多数复杂的决定已经转移到二线治疗。

atezolizumab/贝伐珠单抗给药后您会怎么做？答案可能是TKI。我们有2种FDA批准的药物用于二线治疗：瑞戈非尼[Stivarga]和卡博替尼[Cabometyx]。一些人可能认为仑伐替尼和/或索拉非尼可能仍然可以发挥作用，但我强烈反对这种方法。最佳选择是瑞戈非尼或卡博替尼，我更倾向于在我的诊所使用卡博替尼。

与其他TKI相比，使用卡博替尼有哪些获益？有哪些正在进行的研究验证了卡博替尼在一线治疗中的作用？

与其他TKI相比，使用卡博替尼具有一些理论上的优势，至少在贝伐珠单抗治疗后的情况下是如此。该药物能靶向MET和AXL，这两者似乎都驱动了对VEGF抑制的耐药性；这已在肾细胞癌[RCC]中得到证实。瑞戈非尼也是这些患者的良好选择。我通常在卡博替尼治疗后的三线治疗中使用该药物；然而，两种药物在相同背景下可互换。

促使卡博替尼获批的数据来自III期CELESTIAL试验[NCT]，该试验将患者随机分配至卡博替尼组或安慰剂组；该试验在几年前发表报告。二线和三线治疗的患者出现有意义的总生存期[OS]和无进展生存期[PFS]改善。这是在索拉非尼治疗失败的情况下完成的，因此涉及atezolizumab/贝伐珠单抗的决策过程变得更加复杂。我们必须从对药物作用机制的已知理解，以及在其他疾病（如RCC）的经验中获得启发。HCC在某种程度上模拟了RCC中的情况。

研究者还尝试将卡博替尼推进到一线治疗。III期COSMIC-试验[NCT]正在比较卡博替尼和阿特珠单抗联合索拉非尼。其中，试验的第三组使用卡博替尼作为单药方案，因为我们没有任何可用的一线卡博替尼数据。这项研究正在进行，如果结果是积极的，可能为我们一线治疗的另一个选择。无论如何，它将为我们提供关于卡博替尼单药治疗疗效的一些有价值的信息。

除卡博替尼外，还有哪些新型联合治疗正在一线治疗中进行研究？

其他正在进行的研究包括检验乐伐替尼和帕博利珠单抗[Keytruda]的效果，它们将在明年左右报告。3期LEAP-试验[NCT]正在评估VEGF抑制剂仑伐替尼+免疫治疗帕博利珠单抗与仑伐替尼单药相比的疗效。

其他试验正在研究双重免疫治疗，即PD-1或PD-L1药物加CTLA-4药物。我们有3期HIMALAYA试验[NCT]，该试验已完成招募，并将在今年的某个时间进行正式报告。试验正在研究tremelimumab和durvalumab[Imfinzi]联合治疗作为一线治疗。然后，我们进行了3期CheckMate9DW试验[NCT]，该试验正在研究伊匹木单抗[Yervoy]+纳武单抗[Opdivo]与索拉非尼或仑伐替尼相比的一线治疗；该试验正在进行中。

在未来的2到3年，我们将看到相当多的新组合。根据它们的表现，它们可能成为一线治疗的一部分，并继续以积极的方式丰富我们的HCC治疗选择。

如果这些研究产生了积极的结果，您预期这些方法将如何影响治疗规范？

当我们观察来自这些研究的1b期数据时，它们基本都在与atezolizumab/贝伐珠单抗相近的疗效范围内。除非结果具有统计学显著性，否则一线治疗标准很难被新组合取代，比如TKI加PD-1或PD-L1抑制剂。我并不希望看到这样的情况，但我们必须根据研究结果做出决定。总体而言，给予口服药物加静脉(IV)药物没有优势。口服给药与IV给药相比具有一定的优势；但是，口服+IV给药的毒性增加，且历史数据并无显示出显著增加的获益。因此我们并不愿意更换我们的一线治疗标准方案。我们将根据得到的数据作为其中一个考虑因素。

其次，nivolumab+ipilimumab或durvalumab+tremelimumab提供了一种不含抗VEGF的思路。这是一种额外的获益，因为我们的许多患者有出血或显著静脉曲张的风险。对于这些患者，我们可能首选双重免疫治疗组合；它可能是atezolizumab/贝伐珠单抗的一种有用的替代方法……我们将观察数据是否显示出阳性结果。目前，atezolizumab+贝伐珠单抗仍然是我们一线治疗的[最佳]选择，我们的二线治疗选择包括cabozantinib和瑞戈非尼。

转向CRC，瑞戈非尼面临的一些挑战是什么，从II期ReDOS试验(NCT)中获得了关于剂量优化的信息？

在CRC中，我们越来越多地走向个性化医疗。HER2和KRASG12C已开始成为靶点。我们看到许多努力正在使我们朝着积极的方向发展。不幸的是，我们大多数患者的现实是，最佳方法仍然主要是前几线治疗的细胞毒性治疗，进展后改为口服药物。在难治性情况下，我们有TAS-[Lonsurf]和瑞戈非尼；两种选择似乎相似，但从未对其进行过头对头比较。

我们发现以mg（批准的剂量）作为瑞戈非尼起始治疗剂量存在挑战。由于毒性水平较高，该药物进入CRC治疗领域面临挑战。毒性出现得较早而且程度较重。在2-3周内，患者出现显著的手足综合征反应和显著的疲乏；因此，患者继续治疗存在问题。许多患者提前脱落，未观察到获益，但在总体患者人群中观察到获益。我们认为，一些患者没有看到完全获益，因为他们提前脱落。在社区，即学术和社区实践，关于如何给予瑞戈非尼已有很多想法。尚无有意义的方法可以基本阐明正确患者以及正确剂量。

这是ReDOS试验设计。我们将患者随机分配至2组；1组为剂量优化组，从80mg开始，随后增加至mg，然后根据耐受情况增加到mg；另一组直接从mg开始。该研究的主要终点是一个复合终点，它观察了完成第3周期或以上的患者，意味着必须达到2个标准：药物必须有益[对患者来说足够]，药物需要耐受足够，使其达到第3周期。达到主要终点，意味着剂量优化组有更多的患者最终获益。

有趣的是，我们发现剂量优化组患者的生存期高于直接接受mg剂量的患者。后者的表现符合我们的预期，OS约为6个月，而剂量优化组为10个月。这改变了我们在美国和其他国家的实践，即使用瑞戈非尼的剂量优化策略。这种方法也被纳入NCCN指南，此后被广泛采用。这改变了临床实践。

此外，研究中还纳入了另一项随机化分组探索。研究者分别评估使用预防性与对症性氯倍他索降低手足综合征风险。本质上，我们发现在第1周期或第2周期，我们降低了显著手足综合征的风险，无论我们使用什么策略。现在我们建议大多数患者，尤其是我们认为有风险的患者，在他们的手部和足部涂抹类固醇乳膏，以降低手足综合征的风险。

在三线治疗中，您如何选择瑞戈非尼和TAS-？

这可以说是最重要的问题。当患者接受2线治疗且现在需要瑞戈非尼或TAS-治疗时，我们如何决定采用哪种治疗？对于大多数能够通过治疗的患者，我的首选是瑞戈非尼。其原因是因为数据表明，如果您在更早而不是更晚的时间使用，[瑞戈非尼可能]更有效。TAS-似乎在不同的使用时间保持了其治疗活性。

我们还进行了一项网状meta分析，表明剂量优化瑞戈非尼策略优于TAS-和瑞戈非尼mg给药，这并不奇怪。这基本上巩固了我们选择的优先使用瑞戈非尼和次选使用TAS-，除了我们认为瑞戈非尼可能不太适用的患者，例如显著肝功能不全患者。

转向胰腺癌治疗规范的更新，3期NAPOLI3试验(NCT)令人振奋。您能否进一步说明该研究对新疗法的希望？

我们最近发表了这篇论文，首次结果来自NALIRIFOX的1/2期研究。开展NALIRIFOX背后的想法不仅仅是模拟FOLFIRINOX。当然有一些临床前基础表明溶酶体制剂可能与其他化疗药物的相互作用更好一点，因此我们在胰腺癌中进行了这项研究。

基本上，我们已经证明这种方法是足够安全的。初步结果显示PFS为9.2个月，这是胰腺癌报告的最高PFS之一——即使在早期研究中——OS接近13个月。这些是令人鼓舞的结果，并确定了安全性特征足以将其纳入III期研究。NAPOLI-3试验正在研究NALIRIFOXvs吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇[Abraxane]，这是目前的标准治疗方案。从初步数据来看，我们非常希望本研究在患者亚组中显示三联方案vs双联方案的优效性。

这是第一项比较三联方案与双联方案的研究。我们从未获得过头对头比较的数据。我不想将其简单归结为NALIRIFOX只是另一项的FOLFIRINOX试验——两者的出发点和设计略有不同。该研究本身，如果是积极的，将有望为我们一线胰腺癌患者提供另一种选择。这项研究进展得非常好。我希望明年能看到一些成果。

?FDA常规批准EnfortumabVedotin扩展其在局部晚期或转移性尿路上皮癌的适应症

FDA已授予enfortumabvedotin-ejfv(Padcev)扩大适应症的常规批准，允许其用于不适合接受含顺铂化疗且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

从加速批准到常规批准的转换得到了2项补充生物制品许可申请的支持，其中包括来自III期EV-试验(NCT)的数据。

试验结果表明，在预先规定的期中分析时，ADC治疗组和化疗组的中位总生存期(OS)分别为12.9个月(95%CI，10.6-15.2)和9.0个月(95%CI，8.1-10.7)(HR，0.70；95%CI，0.56-0.89；P=.)；这意味着enfortumabvedotin治疗既往接受过含铂化疗和PD-1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的获益为3.9个月。

AstellasPharmaInc.高级副总裁和肿瘤治疗领域负责人AndrewKrivoshik博士在新闻稿中表示：“通过enfortumabvedotin，医生首次可以使用FDA批准的疗法治疗含铂治疗和免疫治疗后（进展）的晚期尿路上皮癌，该疗法与化疗相比显示出OS获益。”

开放性、多中心3期EV-试验需要更多的证据支持加速审批的临床获益。共有例既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者入组试验。

受试者按1:1的比例随机分配，在28天治疗周期的第1、8和15天接受1.24mg/kg剂量的抗体偶联药物(ADC)(n=)或研究者选择的多西他赛、紫杉醇或长春氟宁单药化疗(n=)。

试验的主要终点是OS，重要的次要终点包括研究者根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期和总缓解率(ORR)。

试验的其他结果显示，试验组的中位PFS为5.6个月(95%CI，5.3-5.8)，对照组为3.7个月(95%CI，3.5-3.9)（HR，0.62；95%CI，0.51-0.75；P.0）。此外，在该人群中，enfortumabvedotin的ORR为40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)，化疗组为17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)（P.0）。

年12月，监管机构加速批准enfortumabvedotin用于既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗（术前或术后）或局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

该决定得到了2期EV-试验(NCT)数据的支持，该试验在总计例既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂且不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中检查了该药物的疗效。

对于本试验，主要终点是根据盲态独立中心审查确认的ORR。次要终点为缓解持续时间(DOR)。

结果表明，ADC在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中诱导的ORR为44%(95%CI，35.1%-53.2%)；包括12%的完全缓解率和32%的部分缓解率。药物的估计中位DOR为7.6个月（95%CI，6.3-未达到[NE]）。

在试验队列2的89例患者中，确认的ORR为51%(95%CI，39.8%-61.3%)；这包括22%的CR率。该人群的中位DOR为13.8个月(95%CI，6.4-NE)。

关于安全性，最常见的毒性（包括实验室检查异常）包括皮疹、天门冬氨酸氨基转移酶升高、葡萄糖升高、肌酐升高、疲乏、周围神经病变、淋巴细胞减少、脱发、食欲下降、血红蛋白下降和腹泻。

其他常见不良反应包括钠降低、恶心、瘙痒、磷酸盐降低、味觉障碍、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、白蛋白降低、中性粒细胞降低、尿酸盐升高、脂肪酶升高、血小板降低、体重减轻和皮肤干燥。

?Dr.Sperling谈Ide-Cel在多发性骨髓瘤中的未来研究方向

哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所AdamSperling博士讨论了idecabtagenevicleucel(ide-cel；Abecma)治疗多发性骨髓瘤患者的未来研究方向。

据Sperling报道，正在进行的研究正在评估ide-cel以及其他CAR-T细胞疗法（如ciltacabtageneautoleucel）在早期治疗中的应用。Sperling指出，这些研究是在一线治疗后快速复发的患者中进行的。这些患者的风险很高，往往是一线治疗的原发难治性或在接受自体干细胞移植后6个月至1年内复发。目前还没有足够的数据来确定如果在早期的治疗线中使用这种方式，反应的持久性是否会更好，但预计会有更多的信息。

此外，接受过ide-cel治疗的患者未接受任何其他治疗，这与多发性骨髓瘤患者的一般治疗方式不同，Sperling补充说；他们未接受持续治疗或维持治疗。然而，Sperling总结说，正在进行试验观察，如果在CAR-T细胞治疗后给予其他疗法，或与这种方式联合，达到的缓解持久性是否可以提高。

?Dr.Tagawa谈放射性核素靶向治疗前列腺癌的研究

威尔康奈尔医学院泌尿学教授ScottT.Tagawa博士讨论了前列腺癌中放射性核素的肿瘤靶向作用。

氯化镭[Ra](Xofigo)于3年获得FDA批准用于治疗已扩散至骨骼而非其他器官的症状性转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者。Tagawa说，这种药物成为第一个被批准用于任何类型癌症的放射性α粒子治疗。

Tagawa解释说，骨转移是前列腺癌的常见并发症。镭-靶向的是骨而不是肿瘤，是该患者人群的合理治疗选择。

然而，Tagawa说，用放射性核素靶向肿瘤提供了一种替代策略。例如，前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达于大多数前列腺癌细胞的细胞表面，以及其他器官的管腔表面，如唾液腺、肾小管、小肠和一些与成像相关的神经节。Tagawa得出结论，PSMA靶向与前列腺癌的诊断和治疗均有所相关。

?TIL疗法LN-在既往经治转移性NSCLC的ORR达到21.4%

记者：KristiRosa

根据2期IOV-COM-篮子试验(NCT)队列3B的数据，发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法LN-在全身治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中诱导的客观缓解率(ORR)为21.4%。

根据药物开发商IovanceBiotherapeutics,Inc.的数据，免疫检查点抑制剂作为一线化疗后进展且未接受过这些药物治疗的患者的二线治疗时，历史数据中ORR约为20%。

在治疗有效的患者中，1例患者达到完全缓解，5例出现部分缓解。值得注意的是，85.7%的患者（包括所有缓解者）既往接受过至少2线全身治疗。所有患者既往均接受过PD-1/PD-L1治疗，所有缓解者既往均接受过化疗。

在中位随访8.2个月时，尚未达到中位缓解持续时间（1.2+至20.7+）。TIL疗法一次性治疗后的疾病控制率为64.3%(n=18/28)。

该公司宣布计划在年下半年的医学会议上公布队列3B的其他结果。

Iovance首席医疗官FriedrichGrafFinckenstein博士在新闻稿中表示：“在二线NSCLC治疗环境中，提高缓解率和延长生存期的需求仍未得到满足。LN-在该难治性患者人群中的初始数据非常有前景。”

TIL疗法来源于患者自身的免疫细胞，或淋巴细胞，它们可到达肿瘤部位消除癌症。LN-是一种由TIL开发的新型免疫疗法。该疗法是过继细胞转移的一种形式，从患者肿瘤组织中收获的TIL被重新振荡、扩增，然后输入患者体内。

II期篮子试验正在招募经组织学确诊的不可切除或转移性黑色素瘤、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、复发性或转移性NSCLC或复发性或难治性NSCLC患者。

除了检查LN-单药治疗在既往接受过全身治疗（包括检查点抑制剂和TKI）的NSCLC患者中的作用外，该试验还观察以下队列：

?LN-联合帕博利珠单抗(Keytruda)治疗既往未接受过免疫治疗的不可切除或转移性HNSCC患者。

?LN-联合帕博利珠单抗治疗既往未接受过免疫治疗的复发性或转移性NSCLC患者

?LN-+伊匹单抗(Yervoy)和纳武单抗(Opdivo)用于既往接受过1线获批检查点抑制剂单药治疗作为唯一既往治疗的复发性或转移性NSCLC患者。

?Lifileucel（原名LN-）联合帕博利珠单抗治疗既往未接受过免疫治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者。肿瘤携带BRAF突变的患者可以接受BRAF抑制剂。

?LN--S1单药治疗既往接受过至少一线全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者。BRAF阳性的患者可能既往接受过BRAF抑制剂治疗。

?单药LN-，采用第三代工艺生产，持续16天，用于既往接受过至少一线全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者。BRAF突变肿瘤患者可能接受过BRAF抑制剂治疗。

本研究的总体目的是验证试验性TIL疗法在几种实体瘤和患者人群的治疗中是否安全有效。其他目标包括确定TIL单药治疗或联合帕博利珠单抗或伊匹单抗/纳武单抗治疗是否安全；TIL单药治疗或联合帕博利珠单抗或伊匹单抗/纳武单抗是否可导致肿瘤缩小；以及TIL单药治疗或联合帕博利珠单抗或伊匹单抗/纳武单抗是否可延长寿命而不使疾病恶化等。

发现该方法的安全性特征与非清髓性淋巴细胞清除、IL-2的已知毒性特征，以及当前疾病一致。

此外，2期IOV-LUN-试验(NCT)正在研究LN-二线治疗既往接受过1种免疫检查点抑制剂和化疗后进展的转移性NSCLC患者的情况，第1例患者已接受治疗。

Finckenstein补充道：“我们很高兴分享LN-治疗NSCLC的初步结果，这是IovanceTIL细胞疗法的一个新的潜在适应症，在医疗需求远未满足的患者中显示出积极的结果。我们看到了在肺癌患者免疫检查点抑制剂进展的情况中推进LN-的重大机会。”

《世易医学汇》追踪国际医学会议

报道计划(下半年)

会议名称

举办时间

美国临床肿瘤学会年会

6/4-8

线上

欧洲血液肿瘤协会年会

6/9-12

线上

第81届美国糖尿病协会年会

6/25-29

线上

欧洲肿瘤内科学会ESMO世界胃肠道肿瘤大会

6/30-7/3

线上

第20届国际乳腺癌未来大会(东部)

7/16-17

美国佛罗里达州奥兰多市

第22届国际肺癌大会

7/29-31

美国加州亨廷顿海滩市

第20届国际乳腺癌未来大会

7/30-31

美国德克萨斯州奥斯汀市

泛太平洋淋巴瘤会议

8/9-13

美国夏威夷州柯哈拉海岸

国际肝癌协会年会

9/2-5

线上

第18届国际骨髓瘤研讨会

9/8-11

奥地利维也纳

WCLC世界肺癌大会

9/8-14

线上

年美国内分泌学会临床内分泌学会议(CEU)

9/10-12

线上

ESMO欧洲肿瘤内科学会

9/16-21

线上

第57届欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会

9/27-10/1

线上

第90届美国甲状腺协会年会

9/29-10/3

线上

LynnSage乳腺癌研讨会

9/30-10/2

线上

第18届黑色素瘤研究学会国际大会

10/28-31

美国新奥尔良

第39届化疗基金会研讨会(CFS)

11/3-5

美国纽约

北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)

11/4-6

美国芝加哥

国际肾癌研讨会

11/5-6

美国德克萨斯州奥斯汀市

欧洲肿瘤内科亚洲峰会

11/19-22

新加波

第36届癌症免疫治疗学会(SITC)年会

11/10-14

美国华盛顿

圣安东尼奥乳腺癌研讨会

12/7-10

美国德克萨斯州圣安东尼奥市

第63届美国血液肿瘤学会(ASH)年会

12/11-14

美国亚特兰大

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